Los marcadores biológicos de nefrotoxicidad pueden guardar relación con la etiología de la insuficiencia renal (prerrenal, renal o posrenal) y con los mecanismos que intervienen en la patogenia del proceso. Este proceso comprende la lesión y la reparación de las células. Una lesión tóxica puede afectar a las células, el glomérulo, el intersticio o los túbulos, con la liberación de los correspondientes marcadores biológicos. Los xenobióticos pueden afectar a más de un compartimiento o provocar cambios en los marcadores biológicos debido a la interdependencia de las células dentro del compartimiento. Los cambios inflamatorios, los procesos autoinmunes y los fenómenos inmunológicos potencian todavía más la liberación de biomarcadores. Los xenobióticos pueden atacar un compartimiento en algunos casos, y actuar sobre otro en circunstancias diferentes. Un buen ejemplo es el del mercurio, que en condiciones agudas es nefrotóxico para el túbulo proximal y en condiciones crónicas afecta a las arteriolas. La respuesta a la agresión puede dividirse en varias categorías fundamentales: hipertrofia, proliferación, degeneración (necrosis
y apoptosis, o muerte celular programada) y alteraciones de las membranas.
La mayoría de los factores de sensibilidad están relacionados con nefropatías no asociadas a xenobióticos. Sin embargo, un 10 % de los casos de insuficiencia renal se atribuyen a la exposición ambiental a compuestos tóxicos o a inducción yatrógena por diversos compuestos, los antibióticos, o a intervenciones como la administración de contraste radiológico renal a un diabético. En el lugar de trabajo puede resultar muy útil la detección de una insuficiencia renal subclínica antes de una posible exposición nefrotóxica adicional. Si se sospecha que un compuesto es xenobiótico e incide específicamente en la vía causal de la enfermedad, es posible intervenir para anular sus efectos. Así pues, los marcadores biológicos de efecto eliminan muchos de los problemas que entrañan el cálculo de la exposi- ción y la definición de la sensibilidad individual. El análisis esta- dístico de los marcadores biológicos de efecto en relación con los marcadores biológicos de sensibilidad y exposición debería mejorar la especificidad de los marcadores. Cuanto más específico sea el marcador biológico del efecto, menor tendrán que ser las muestras para poder identificar científicamente las posibles toxinas.
Los marcadores biológicos de efecto son el tipo más importante de marcadores, y relacionan la exposición con la sensibilidad y la enfermedad. Ya hemos comentado la combinación de marcadores biológicos celulares y solubles para distinguir entre la hematuria de vías altas y la de vías bajas. En la Tabla 8.4 se incluye una lista de marcadores biológicos solubles que pueden provocar nefrotoxicidad celular. Hasta la fecha, ninguno de ellos, solos o en batería, permite detectar la toxicidad subclínica con una sensibilidad aceptable. Algunos problemas que plantea el uso de marcadores biológicos solubles son la falta de especificidad, la inestabilidad enzimática, el efecto diluyente de la orina, las variaciones de la función renal y las interacciones con
proteínas inespecíficas que pueden enturbiar la especificidad del análisis.
Un factor de crecimiento soluble que puede tener aplicación clínica es el factor de crecimiento epidérmico urinario (FCE), que puede ser excretado por el riñón y también está alterado en pacientes con carcinoma vesical de células de transición. Se ha investigado la cuantificación de las urinarias, pero su utilidad es limitada debido a la imposibilidad de determinar el origen de la enzimaya la falta de reproducibilidad de los ensayos. El empleo de enzimas urinarias y su aceptación universal avanzan con gran lentitud debido a los criterios restrictivos que acabamos de mencionar. Las enzimas evaluadas son la alaminopeptidasa, la NAG y la fosfatasa alcalina intestinal. La NAG es quizá el marcador más aceptado para el control de las lesiones de las células de los túbulos proximales, debido a su localización en el segmento S3 del túbulo. No es fácil interpretar los resultados, ya que no se conocen la célula exacta de origen ni la causa patoló- gica de la actividad de la enzima urinaria. Además, algunos fármacos, pruebas diagnósticas y trastornos concomitantes (como el infarto de miocardio) pueden dificultar la interpretación.
Otra posibilidad consiste en utilizar anticuerpos monoclonales como marcadores biológicos para identificar y cuantificar las células tubulares presentes en la orina procedentes de diferentes zonas de la nefrona. La utilidad de este método dependerá del mantenimiento de la integridad de la célula que se vaya a cuantificar, para lo que habrá que fijar y manipular adecuadamente las muestras. Actualmente se dispone de anticuerpos monoclonales que actúan sobre células tubulares específicas y distinguen, por ejemplo, entre las células de los túbulos proximales, de los túbulos distales o de los túbulos contorneados. El microscopio de transmisión no permite distinguir adecuadamente las diferenciasentre los leucocitos y diversos tipos de células tubulares, mientras que el microscopio electrónico permite detectar el rechazo de un trasplante. Este problema debería resolverse con técnicas como el análisis cuantitativo de alta velocidad de imágenes de fluorescencia de las células tubulares teñidas con anticuerpos monoclonales. En un futuro no muy lejano será posible detectar la nefrotoxicidad subclínica con una gran certidumbre tras producirse la exposición.
y apoptosis, o muerte celular programada) y alteraciones de las membranas.
La mayoría de los factores de sensibilidad están relacionados con nefropatías no asociadas a xenobióticos. Sin embargo, un 10 % de los casos de insuficiencia renal se atribuyen a la exposición ambiental a compuestos tóxicos o a inducción yatrógena por diversos compuestos, los antibióticos, o a intervenciones como la administración de contraste radiológico renal a un diabético. En el lugar de trabajo puede resultar muy útil la detección de una insuficiencia renal subclínica antes de una posible exposición nefrotóxica adicional. Si se sospecha que un compuesto es xenobiótico e incide específicamente en la vía causal de la enfermedad, es posible intervenir para anular sus efectos. Así pues, los marcadores biológicos de efecto eliminan muchos de los problemas que entrañan el cálculo de la exposi- ción y la definición de la sensibilidad individual. El análisis esta- dístico de los marcadores biológicos de efecto en relación con los marcadores biológicos de sensibilidad y exposición debería mejorar la especificidad de los marcadores. Cuanto más específico sea el marcador biológico del efecto, menor tendrán que ser las muestras para poder identificar científicamente las posibles toxinas.
Los marcadores biológicos de efecto son el tipo más importante de marcadores, y relacionan la exposición con la sensibilidad y la enfermedad. Ya hemos comentado la combinación de marcadores biológicos celulares y solubles para distinguir entre la hematuria de vías altas y la de vías bajas. En la Tabla 8.4 se incluye una lista de marcadores biológicos solubles que pueden provocar nefrotoxicidad celular. Hasta la fecha, ninguno de ellos, solos o en batería, permite detectar la toxicidad subclínica con una sensibilidad aceptable. Algunos problemas que plantea el uso de marcadores biológicos solubles son la falta de especificidad, la inestabilidad enzimática, el efecto diluyente de la orina, las variaciones de la función renal y las interacciones con
proteínas inespecíficas que pueden enturbiar la especificidad del análisis.
Un factor de crecimiento soluble que puede tener aplicación clínica es el factor de crecimiento epidérmico urinario (FCE), que puede ser excretado por el riñón y también está alterado en pacientes con carcinoma vesical de células de transición. Se ha investigado la cuantificación de las urinarias, pero su utilidad es limitada debido a la imposibilidad de determinar el origen de la enzimaya la falta de reproducibilidad de los ensayos. El empleo de enzimas urinarias y su aceptación universal avanzan con gran lentitud debido a los criterios restrictivos que acabamos de mencionar. Las enzimas evaluadas son la alaminopeptidasa, la NAG y la fosfatasa alcalina intestinal. La NAG es quizá el marcador más aceptado para el control de las lesiones de las células de los túbulos proximales, debido a su localización en el segmento S3 del túbulo. No es fácil interpretar los resultados, ya que no se conocen la célula exacta de origen ni la causa patoló- gica de la actividad de la enzima urinaria. Además, algunos fármacos, pruebas diagnósticas y trastornos concomitantes (como el infarto de miocardio) pueden dificultar la interpretación.
Otra posibilidad consiste en utilizar anticuerpos monoclonales como marcadores biológicos para identificar y cuantificar las células tubulares presentes en la orina procedentes de diferentes zonas de la nefrona. La utilidad de este método dependerá del mantenimiento de la integridad de la célula que se vaya a cuantificar, para lo que habrá que fijar y manipular adecuadamente las muestras. Actualmente se dispone de anticuerpos monoclonales que actúan sobre células tubulares específicas y distinguen, por ejemplo, entre las células de los túbulos proximales, de los túbulos distales o de los túbulos contorneados. El microscopio de transmisión no permite distinguir adecuadamente las diferenciasentre los leucocitos y diversos tipos de células tubulares, mientras que el microscopio electrónico permite detectar el rechazo de un trasplante. Este problema debería resolverse con técnicas como el análisis cuantitativo de alta velocidad de imágenes de fluorescencia de las células tubulares teñidas con anticuerpos monoclonales. En un futuro no muy lejano será posible detectar la nefrotoxicidad subclínica con una gran certidumbre tras producirse la exposición.
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