Progresión y complicaciones de las neumoconiosis (II)

Debido a las continuas mejoras de las condiciones de trabajo en las instalaciones de las minas modernas, la NMC es una enfermedad que en la actualidad afecta básicamente a mineros retirados. Si la NMC simple es un proceso asintomático y que no presenta un efecto demostrable sobre la función pulmonar, la fibrosis masiva progresiva (FMP) es un proceso mucho más grave que provoca alteraciones estructurales importantes, déficit de la función pulmonar y una reducción de la esperanza de vida. Muchos estudios han intentado identificar los determinantes de la progresión hacia FMP (retención intensa de polvo en el pulmón, rango de carbón, infección por micobacterias o estimulación inmunológica). Se propuso una teoría unificadora (Vanhee y cols. 1994) basada en una inflamación alveolar continua e intensa con activación de los macrófagos alveolares y producción sustancial de especies de oxígeno reactivas, factores quimiotácticos y fibronectina. Otras complicaciones de la NMC son la infección por micobacterias, el síndrome de Caplan y la esclerodermia. No hay pruebas de que exista un mayor riesgo de cáncer de pulmón entre los mineros del carbón.

La forma crónica de la silicosis sigue a la exposición, medida en décadas más que en años, a polvo respirable que contiene generalmente menos del 30 % de cuarzo. Pero en el caso de la exposición incontrolada a polvo rico en cuarzo (exposiciones históricas con explosiones de tierra, por ejemplo), pueden encontrarse formas agudas y aceleradas después de sólo algunos meses de exposición. Los casos de enfermedad aguda y acele- rada presentan un riesgo especialmente alto de complicarse con una tuberculosis (Ziskind, Jones y Weil 1976). También puede producirse la progresión, con desarrollo de grandes lesiones que obliteran la estructura pulmonar, y que reciben el nombre de silicosis complicada o FMP.

Algunos estudios examinaron la progresión de la silicosis en relación con la exposición y obtuvieron resultados discordantes acerca de las relaciones entre progresión y exposición, antes y después del comienzo (Hessel y cols. 1988). Recientemente, Infante-Rivard y cols. (1991) estudiaron los factores pronósticos que influyen en la supervivencia de los pacientes con silicosis compensada. Los pacientes con pequeñas opacidades aisladas en la radiografía de tórax y que no presentaban disnea, expectora- ción ni ruidos respiratorios anormales, tenían una supervivencia similar a la de los sujetos de referencia. Los otros pacientes presentaban una supervivencia peor. Finalmente, debemos mencionar la reciente preocupación que ha surgido en torno al sílice, la silicosis y el cáncer de pulmón. Existen datos a favor y en contra del planteamiento de que el sílice per se es cancerígeno

(Agius 1992). El sílice puede actuar de forma sinérgica con cancerígenos ambientales potentes, como los presentes en el humo del tabaco, a través de un efecto promotor relativamente leve sobre la carcinogénesis o mediante un deterioro de su depuración. Es más, este proceso asociado a la silicosis o resultante en ella, podría conllevar un mayor riesgo de padecer cáncer de pulmón.

Progresión y complicaciones de las neumoconiosis (I)

En los primeros decenios de este siglo, la neumoconiosis se consideraba como una enfermedad que discapacitaba a los jóvenes y provocaba muerte prematura. En la actualidad, en los países industrializados no suele considerarse más que una anomalía radiológica sin deterioro ni discapacidad (Sadoul 1983). Sin embargo, a esta afirmación optimista deben contraponerse dos observaciones. En primer lugar, y aunque en condiciones de exposición limitada la neumoconiosis sigue siendo una enfermedad relativamente silente y asintomática, debe saberse que puede evolucionar hacia formas más graves y discapacitantes. Los factores que afectan a esta progresión son sin duda importantes en la etiopatogenia de este proceso. En segundo lugar, existen actualmente datos que indican que algunas neumoconiosis son capaces de afectar al estado de salud general, y pueden ser un factor contribuyente al desarrollo de cáncer de pulmón.

La naturaleza crónica y progresiva de la asbestosis se ha documentado desde la lesión subclínica inicial hasta la asbestosis clínica (Bégin, Cantin y Massé 1989). Las técnicas modernas de investigación pulmonar (BAL, TC, captación pulmonar de galio-67) pusieron de manifiesto que la inflamación y la lesión eran continuas desde el momento de la exposición, pasando por una fase de latencia o subclínica, hasta el desarrollo de la enfer- medad clínica. Se ha comunicado (Bégin y cols. 1985) que el 75 % de los sujetos que presentaban inicialmente una gamma- grafía con galio-67 positiva pero sin asbestosis clínica en ese momento, evolucionaron hasta una asbestosis clínica franca en un período de 4 años. En seres humanos y en animales de experimentación, la asbestosis puede progresar después de identificada la enfermedad e interrumpida la exposición. Es suma- mente probable que la historia de exposición previa a la identificación sea un determinante importante de la progresión. Ciertos datos experimentales apoyan el concepto de la asbestosis no progresiva asociada a una exposición de inducción leve y a una interrupción de la exposición al identificarse la enfermedad

(Sébastien, Dufresne y Bégin 1994). Suponiendo que el mismo concepto pueda aplicarse al ser humano, sería de importancia capital establecer con exactitud los parámetros de “exposición de inducción leve”. A pesar de todos los esfuerzos dirigidos a la exploración selectiva de poblaciones trabajadoras expuestas al amianto, todavía no se dispone de esta información.

Es bien sabido que la exposición al amianto puede provocar un riesgo muy elevado de cáncer de pulmón. Aunque admi- tamos que el amianto es un carcinógeno per se, hace tiempo que se debate el hecho de si el riesgo de cáncer de pulmón entre los trabajadores del amianto está relacionado con la exposición al amianto o con la fibrosis pulmonar (Hughes y Weil 1991), tema que aún no se ha resuelto.

Mecanismos biológicos que inducen las lesiones fundamentales (IV)

A partir de estos estudios se puede llegar a la conclusión de que la exposición a partículas de polvo fibrótico es capaz de activar diversas vías bioquímicas y celulares complejas que participan en la lesión y reparación pulmonares. El régimen de expo- sición, las características fisicoquímicas de las partículas de polvo y, posiblemente, factores de susceptibilidad individual, parecen ser los determinantes del delicado equilibrio entre las distintas vías. Las características fisicoquímicas determinarán el tipo de la lesión fundamental final. El régimen de exposición parece deter- minar el curso temporal de los acontecimientos. Ciertos datos indican que los regímenes de exposición suficientemente bajos son capaces en la mayoría de los casos de limitar la reacción pulmonar a lesiones no progresivas sin discapacidad ni deterioro.

La vigilancia médica y la detección selectiva siempre han formado parte de las estrategias para la prevención de las neumoconiosis. En ese contexto, la posibilidad de detectar ciertas lesiones precoces resulta ventajosa. El mayor conoci- miento de la patogenia preparó el camino para el desarrollo de diversos marcadores biológicos (Borm 1994) y para el perfeccio- namiento y la utilización de técnicas de investigación pulmonar

“no clásicas”, como la medición de la tasa de depuración del pentacetato de dietilentriamina de tecnecio-99 (99 Tc-DTPA) para valorar la integridad del epitelio pulmonar (O’Brodovich y Coates 1987), y la gammagrafía pulmonar cuantitativa con galio-67 para valorar la actividad inflamatoria (Bisson, Lamou- reux y Bégin 1987).

En el campo de las neumoconiosis, se consideraron diversos marcadores biológicos: macrófagos del esputo, factores de creci- miento del suero, péptido procolágeno sérico tipo III, antioxi- dantes eritrocitarios, fibronectina, elastasa leucocitaria, metaloendopeptidasa neutra y péptidos de elastina en el plasma, hidrocarburos volátiles en el aire espirado, y liberación de TNF por los monocitos de sangre periférica. Los marcadores bioló- gicos son conceptualmente elementos muy interesantes, pero es necesario realizar muchos más estudios para valorar su impor- tancia con exactitud. Este esfuerzo de validación será bastante intenso, ya que requerirá de los investigadores la realización de estudios epidemiológicos prospectivos. Tal esfuerzo fue llevado a cabo recientemente para la liberación de TNF por los monocitos de sangre periférica en las NMC. Se comprobó que el TNF era un marcador interesante de la progresión de la NMC (Borm

1994). Además de los aspectos científicos del significado de los marcadores biológicos en la patogenia de las neumoconiosis, es preciso examinar cuidadosamente otros aspectos relacionados con el uso de los marcadores biológicos (Schulte 1993), como son las oportunidades de prevención, el impacto sobre la medi- cina del trabajo y problemas éticos y legales.

Mecanismos biológicos que inducen las lesiones fundamentales (III)

Por desgracia, muchas de las teorías relativas a la interacción macrófagos-fibroblastos tienden a ignorar el equilibrio potencial entre las citocinas fibrógenas y sus inhibidores (Kelley 1990). De hecho, el desequilibrio resultante entre agentes oxidantes y antio- xidantes, proteasas y antiproteasas, los metabolitos del ácido araquidónico, elastasas y colagenasas, así como los desequilibrios entre las diversas citocinas y factores de crecimiento, determina- rían la remodelación anormal del componente intersticial hacia las distintas formas de neumoconiosis (Porcher y cols. 1993). En las neumoconiosis, el equilibrio está claramente dirigido hacia un efecto abrumador de las actividades lesivas de las citocinas. Debido a que las células de tipo I son incapaces de dividirse, después de la agresión primaria la barrera epitelial es sustituida por células de tipo II (Lesur y cols. 1992). Existen ciertos datos que sugieren que si este proceso de reparación epitelial tiene éxito y ya no se lesionan en mayor medida las células de tipo II regeneradoras, no es probable que la fibrogénesis continúe. En ciertas circunstancias, la reparación por células de tipo II es excesiva y conduce a proteinosis alveolar. Este proceso se demostró claramente después de la exposición al sílice (Heppleston 1991). Se desconoce hasta qué punto las altera- ciones de las células epiteliales influyen sobre los fibroblastos. Así, parecería que la fibrogénesis se inicia en áreas de lesión epitelial extensa a medida que los fibroblastos se replican, se diferencian y producen más colágeno, fibronectina y otros componentes de la matriz extracelular.
Existen numerosas publicaciones sobre la bioquímica de los diversos tipos de colágeno formado en las neumoconiosis
(Richards, Masek y Brown 1991). El metabolismo del colágeno y su estabilidad en el pulmón son importantes elementos del proceso de la fibrogénesis. Esta misma consideración probablemente pueda aplicarse también a los otros componentes del tejido conectivo lesionado. El metabolismo del colágeno y la elastina es especialmente interesante en la fase de cicatrización, dada la gran importancia de estas proteínas para la función y la estructura pulmonares. Se ha demostrado de forma muy elegante que las alteraciones de la síntesis de estas proteínas podrían determinar el desarrollo de enfisema o fibrosis después de la lesión pulmonar (Niewoehner y Hoidal 1982). En el estado de enfermedad, mecanismos como el aumento de la actividad de la transglutaminasa podrían favorecer la formación de masas de proteínas estables. En algunas lesiones fibróticas de la NMC, los componentes proteicos son responsables en una tercera parte de la lesión, y el resto corresponde a polvoya fosfato cálcico.
Si consideramos únicamente el metabolismo del colágeno, son posibles diversas fases de fibrosis, algunas de las cuales son potencialmente reversibles, mientras que otras son progresivas. Hay datos experimentales que indican que, a menos que se supere una exposición crítica, las lesiones primarias pueden remitir y es improbable que se produzca una fibrosis irreversible. Por ejemplo, en la asbestosis, se describieron distintos tipos de reacciones pulmonares (Bégin, Cantin y Massé 1989): una reac- ción inflamatoria transitoria sin lesión, una reacción de reten- ción baja con cicatriz fibrótica limitada a las vías aéreas distales, una reacción inflamatoria alta debida a la exposición conti- nuadaya la escasa depuración de las fibras más largas.

Mecanismos biológicos que inducen las lesiones fundamentales (II)

Se desconoce el mecanismo exacto por el cual las partículas depositadas producen una lesión bioquímica primaria en el revestimiento alveolar, en una célula específica o en cualquiera de sus organelas. Es posible que reacciones bioquímicas complejas y extremadamente rápidas conduzcan a la formación de radicales libres, a la peroxidación de lípidos o a la depleción de algunas especies de moléculas protectoras de células vitales. Se ha demostrado que las partículas minerales son capaces de actuar como sustratos catalíticos para la generación de radicales hidroxilo y superóxido (Guilianelli y cols. 1993).
A nivel celular, disponemos de más información. Después del depósito a nivel alveolar, las células epiteliales de tipo I, suma- mente delgadas, se lesionan con facilidad (Adamson, Young y Bowden 1988). Los macrófagos y otras células inflamatorias son atraídas al lugar de la lesión y la respuesta inflamatoria se ve amplificada por la liberación de metabolitos del ácido araquidónico, como prostaglandinas y leucotrienos, junto con la exposi- ción de la membrana basal (Holtzman 1991; Kuhn y cols. 1990; Engelen y cols. 1989). En esta fase de la lesión primaria, la arquitectura pulmonar se desorganiza y muestra edema intersticial.
Durante el proceso inflamatorio crónico, tanto la superficie de las partículas de polvo como las células inflamatorias activadas liberan mayores cantidades de especies de oxígeno reactivas en las vías respiratorias inferiores. El esfuerzo oxidativo al que está sometido el pulmón tiene ciertos efectos detectables sobre el sistema de defensa antioxidante (Heffner y Repine 1989), con expresión de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa, la catalasa y las glutatión peroxidasas (Engelen y cols. 1990). Estos factores se localizan en el tejido pulmonar, el fluido intersticial y los eritrocitos circulantes. Los perfiles de enzimas antioxidantes pueden depender del tipo de polvo fibrogénico (Janssen y cols. 1992). Los radicales libres son conocidos mediadores de lesiones tisulares y de enfermedad (Kehrer 1993). La fibrosis intersticial deriva de un proceso de reparación. Se han propuesto numerosas teorías para explicar cómo funciona este proceso. La interacción macrófago-fibroblasto es el proceso que ha recibido mayor atención. Los macrófagos activados segregan una red de citoquinas fibrogénicas proinflamatorias: TNF, IL-I, factor de crecimiento transformador y factor de crecimiento derivado de las plaquetas. También producen fibro- nectina, una glucoproteína de superficie celular que actúa como un atrayente químico y, en ciertas condiciones, como estimulante del crecimiento de las células mesenquimatosas. Algunos autores consideran que ciertos factores son más importantes que otros. Por ejemplo, en la patogenia de la silicosis se concedió especial importancia al TNF. En animales de experimentación, se demostró que el depósito de colágeno después de la instilación de sílice en ratones se prevenía prácticamente por completo mediante anticuerpos anti-TNF (Piguet y cols. 1990). La libera- ción de factor de crecimiento derivado de las plaquetas y de factor de crecimiento transformador se presentó como un elemento que desempeñaba un papel importante en la pato- genia de la asbestosis (Brody 1993).

Actuaciones inspectoras (respecto a la exposición) (OSHA).

La OSHA lleva más de veinte años inspeccionado los lugares de trabajo para evaluar la validez de los controles de la exposición. Los datos obtenidos en gran parte de este tiempo se han introducido en una base de datos, el Sistema de Información Integrada de Gestión (OSHA/IMIS). Se han analizado las tendencias a largo plazo de algunas exposiciones entre 1979 y 1987. En el caso del amianto, existen claros indicios de la eficacia de los controles. Por el contrario, en lo que respecta al sílice y al plomo, aunque se redujo el número de muestras recogidas para la exposición, sigue siendo elevado el número de casos de sobreexposiciones a ambas sustancias. Los datos indican también que el número de inspecciones en las que se superan los límites de exposición permaneció esencialmente constante. Estos datos pueden ser muy útiles a la OSHA para planificar estrategias que faciliten el cumplimiento de la normativa sobre el sílice y el plomo.
La base de datos mencionada se ha utilizado también para realizar un análisis cuantitativo de los niveles de exposición al sílice en nueve sectores y en los correspondientes puestos de trabajo de los mismos (Froines, Wegman y Dellenbaugh 1986). Los límites de exposición se superaron en menor o mayor grado, desde un 14 % (fundiciones de aluminio) hasta un 73 % (alfarerías). En las alfarerías, se analizaron varios puestos de trabajo y se observó que la proporción en que se superaban los límites de exposición oscilaba entre el 0 % (peones) y el 69 % (esmalta- dores). El grado en que se superaba el límite de exposición variaba, pues, según el puesto de trabajo. Así, por ejemplo, la exposición de los esmaltadores era, por término medio, dos veces superiores al límite de exposición, mientras que la exposi- ción de los nebulizadores de esmalte/barniz era, por término medio, ocho veces superior al límite. Este nivel de detalle debería ser útil tanto para los directivos y trabajadores del sector, como para los organismos públicos responsables de controlar las exposiciones profesionales.

Encuesta Nacional de Exposiciones Profesionales (NOES).

El NIOSH realizó dos Encuestas Nacionales de Exposiciones Profesionales (NOES) con diez años de separación para estimar el número de trabajadores y lugares de trabajo potencialmente expuestos a una amplia gama de riesgos. Se prepararon mapas nacionales y estatales en los que se representaban los distintos aspectos estu- diados, tales como la pauta de exposición al formaldehído de los trabajadores y lugares de trabajo (Frazier, Lalich y Pedersen 1983). Superponiendo estos mapas sobre mapas de mortalidad por causas específicas (p. ej., cáncer de los senos nasales), se pueden realizar exámenes ecológicos sencillos para generar hipótesis que luego se investigan mediante un estudio epidemiológico adecuado.
Asimismo, se analizaron las variaciones observadas entre las dos encuestas: por ejemplo, la proporción de instalaciones con exposición potencial a ruido continuo que carecían de controles operativos (Seta y Sundin 1984). Al analizar los datos por sectores industriales, se observaron pocos cambios en la cons- trucción (del 92,5 % a 88,5 %), frente al acusado descenso en el sector de las sustancias químicas y productos relacionados
(del 88,8 % al 38,0 %) o en el caso de los distintos servicios de reparación (del 81,1 % al 21,2 %). Esta reducción podría deberse a la aprobación de la Ley sobre salud y seguridad en el trabajo, a los convenios colectivos aprobados, al temor a respon- sabilidades legales y a la mayor sensibilización de los trabajadores.